脑小胶质细胞免疫细胞中的 TREM2 基因突变如何增加阿尔茨海默病的风险

这项名为“TREM2 调节人类 iPSC 衍生小胶质细胞中嘌呤受体介导的钙信号传导和运动”的研究最近在线发表在eLife 上。

小胶质细胞的一个关键功能是恢复大脑健康。基于他们早期的工作表明缺乏 TREM2 的小胶质细胞在向大脑损伤部位移动时存在问题，研究小组发现这种缺乏运动性与小胶质细胞上 P2RY12 和 P2RY13 受体水平升高有关。当这些受体检测到附近受损细胞释放的嘌呤能分子危险信号时，它们会迅速增加小胶质细胞内的内部信使钙。含有较高钙水平的小胶质细胞不那么频繁地转动，因此不能将自己引导到受伤部位。

“我们的研究表明，P2RY12 和 P2RY13 受体之间的信号传递过多会导致问题。我们能够通过阻断这些受体使小胶质细胞免疫细胞恢复正常功能。这表明 TREM2 蛋白突变的阿尔茨海默病患者会“从抑制这些受体或相关信号分子中获益。使用药物操纵钙可能是调节小胶质细胞行为以对抗疾病的另一种方式，”UCI 学院生理学与生物物理学杰出教授兼主席 Michael D. Cahalan 博士说医学博士，共同通讯作者。

该团队使用源自人类诱导的血液多能干细胞的小胶质细胞培养模型来研究 TREM2 的缺乏。一种名为 Salsa6f 的特殊钙探针被设计到这些细胞中，可以在实时记录运动特性的同时测量钙。

“阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，目前无法治愈，”卡哈兰说。“对阿尔茨海默病患者的 DNA 研究出人意料地表明，小胶质细胞中基因的变化会对某人是否患上这种疾病产生重大影响。了解这些突变如何改变免疫细胞功能的过程将使我们能够开发靶向疗法。”

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