发现肝癌的新代谢途径并为新的治疗机会铺平道路

这一发现表明，靶向巨胞饮作用可能代表一种新的有效治疗HCC的方法。该研究结果现已发表在《自然通讯》上。

HCC是最常见的原发性肝癌。在，肝癌是第五大常见癌症，也是第三大致命癌症。尽管治疗选择越来越多，但晚期HCC患者的中位预期寿命仍不到两年。

血液输送氧气，这是HCC的重要营养素。然而，由于肿瘤的生长速度异常高，包括HCC在内的实体瘤中的氧含量通常低于正常器官，远远超过血管的生长。HCC细胞通过稳定一种称为缺氧诱导因子-1(HIF-1)的转录因子对这种“营养压力”具有高度适应性，因此对缺氧具有恢复力。

HKUMed的研究发现了一种新的基因EHD2，它受HIF-1的调控，它启动了一个依赖于大胞饮作用的代谢程序，以促进HCC细胞在“营养压力”下适应和增殖。该研究还表明，治疗性靶向巨胞饮通路可以有效抑制HCC。

巨胞饮作用是一种内吞途径，允许细胞吞噬细胞外蛋白质。通过共聚焦显微镜显示，缺氧可使HCC细胞表现出5-10倍的巨胞饮水平诱导。通过质谱分析，HKUMed团队还发现被吞噬的蛋白质被消化并降解为氨基酸，这些氨基酸反过来又成为支持HCC细胞增殖的燃料。

该过程由HIF-1介导，HIF-1转录激活称为EH结构域的蛋白质2(EHD2)的新基因，驱动膜皱褶形成，是巨胞饮作用的第一步也是关键步骤。小鼠中EHD2的缺失阻止了HCC的发展。在小鼠HCC模型中，HIF抑制剂、地高辛或巨胞饮抑制剂IPA-3的治疗也实现了超过50%的肿瘤负荷抑制。

更重要的是，在约40%的HCC患者中，EHD2显着过表达至少两倍。总之，该研究表明HIF-1/EHD2介导的巨胞饮作用支持HCC生长。抑制巨胞饮作用代表了一种有效的HCC治疗方法。

“肝癌的预后很差，部分原因是它的癌细胞足够聪明，可以找到在贫困条件下生存的方法。因此，了解肝癌的生物学和代谢对于确定有效的治疗靶点和治疗方法至关重要，”卡门博士说黄泽雷，大学医学院临床医学院病理学系副教授。

“在这项研究中，我们发现肝癌细胞将开始适应替代的和不寻常的代谢程序，以从环境中清除蛋白质作为营养来源。此外，鉴定的HIF-1/EHD2途径支持巨胞饮介导的癌症代谢重编程，为设计针对巨胞饮作用的创新癌症治疗策略提供重要的分子基础。需要注意的是，缺氧不仅限于肝癌，而是所有实体癌。因此，我们的发现也将适用于其他癌症类型。

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