研究揭示了三阴性乳腺癌免疫抑制和化疗耐药的根源

TNBC 是一种乳腺癌，其特征是不存在其他乳腺癌类型中常见的三种典型细胞表面受体中的任何一种。TNBC 占所有乳腺癌的 15-20%;它具有高度侵袭性，预后差，复发率高。最令人不安的是，很大一部分 TNBC 肿瘤对化疗产生耐药性。

北海道大学遗传医学研究所 (IGM) 的一组研究人员确定了一种称为白细胞介素 34 (IL-34) 的细胞信号蛋白与 TNBC 肿瘤中免疫抑制和化学抗性的发展之间的关系。他们的研究结果确定了 TNBC 的新治疗靶点，发表在《癌症免疫学、免疫疗法》杂志上。

研究小组先前的工作表明，IL-34 是 TNBC 预后不良的独立因素。该团队决定详细研究 IL-34 的作用，以确定它如何导致 TNBC 预后不良。为此，他们使用了表达 IL-34 的 TNBC 细胞系，并从中建立了 IL-34 缺陷细胞系。他们用这些细胞系接种小鼠，并比较了浸润其肿瘤的免疫细胞群。

他们发现 IL-34 是调节两种髓源性抑制细胞 (MDSC) 群体之间平衡的关键。具体来说，在肿瘤微环境中，IL-34 导致单核细胞-MDSCs (M-MDSCs) 的数量急剧增加和多形核-MDSCs (PMN-MDSCs) 的减少。M-MDSCs 尤其重要，因为它们本身具有很强的免疫抑制作用，并且还分化为肿瘤相关巨噬细胞，从而抑制抗肿瘤免疫反应。同时，PMN-MDSCs具有低免疫抑制活性和强大的血管生成能力。基于这些背景，他们假设 IL-34 和 MDSC 之间的相互作用是导致 TNBC 肿瘤化疗耐药的原因。

他们表明，一种中和 IL-34 的药物会降低表达 IL-34 的肿瘤的生长速度，并使它们对化疗药物紫杉醇(TNBC 的标准治疗方法)敏感。特别是，IL-34-MDSC 相互作用通过使肿瘤内部向免疫抑制状态倾斜，同时抑制血管生成，阻止化疗药物到达整个肿瘤，从而导致化疗耐药。最后，他们分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的人类数据，发现 TNBC 肿瘤中 IL-34 和 M-MDSC 之间呈正相关，而 IL-34 和 PMN-MDSC 之间呈负相关——表明小鼠模型的结果可以应用于人类。

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