基因治疗研究显示出修复由青光眼和痴呆引起的损害的潜力

基因治疗(一种缺失或有缺陷的基因被健康的基因替代)在许多神经系统疾病中变得越来越普遍，包括莱伯先天性阿莫鲁病，脊髓性肌萎缩症和莱伯遗传性视神经病变。但是，每种情况都是罕见的，并且是单基因的，即由单个缺陷基因引起的。迄今为止，将基因疗法应用于构成大多数神经退行性疾病的复杂多基因疾病的应用还很有限。

神经退行性疾病的一个共同特征是轴突运输受到破坏，这是一种细胞过程，负责关键分子和包括线粒体，脂质和蛋白质在内的线粒体，蛋白质的进出神经细胞的运动。轴突是长纤维，可传输电信号，使神经细胞与其他神经细胞和肌肉进行通讯。科学家建议，通过在患病的中枢神经系统中增强内在的神经元过程来刺激轴突运输可能是修复受损神经细胞的一种方式。

用于改善受损神经细胞中轴突功能的两个候选分子是脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)。

在今天发表在《科学进展》上的研究中，剑桥大学的科学家表明，使用一种病毒将这两种分子同时递送至神经细胞，与单独递送任何一种分子相比，在刺激轴突生长方面具有很强的作用。他们在两种已知与轴突运输减少有关的神经退行性疾病模型中测试了他们的想法，即青光眼和tauopathy(与痴呆有关的退行性疾病)。

该研究的第一作者，来自剑桥大学约翰·范·格斯特脑修复中心的塔斯涅姆·哈蒂布博士说：“神经细胞的轴突的功能有点像铁路系统，在这里，货物是细胞所需的重要成分。在神经退行性疾病中，该铁路系统可能会受损或被阻塞，我们认为替换两个我们知道可以有效协同工作的分子将比单独运送一个分子更有效地修复该运输网络，而这正是我们找到。

他说：“这种综合方法还可以带来更持久的治疗效果，这对于针对慢性退行性疾病的治疗非常重要。

“我们没有使用替换或修复受损基因的标准基因疗法，而是使用了该技术来补充大脑中的这些分子。”

青光眼经常(但不总是)与视神经异常高压相关，损害视神经。在实验性青光眼模型中，研究人员使用了示踪染料来显示青光眼中眼与脑之间的轴突运输受到了损害。同样，视网膜对光的电活动降低表明视力也受到损害。

Khatib博士及其同事使用“病毒载体”(基因治疗传递系统)将TrkB和BDNF传递到大鼠的视网膜。他们发现，通过染料的运动可以观察到，这恢复了视网膜和大脑之间的轴突运输。视网膜还显示出对光的改善的电响应，这是视觉恢复的关键前提。

接下来，研究小组使用繁殖的转基因小鼠对tau蛋白进行了建模，tau蛋白是大脑中tau蛋白“缠结”的堆积。在许多神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病和额颞痴呆)中都发现了牛磺酸病。再次注射染料表明，轴索在眼睛和大脑之间的运输受到了损害，并且可以通过病毒载体恢复。

有趣的是，研究小组还发现了可能改善小鼠短期记忆的初步证据。在治疗之前，研究人员对小鼠进行了物体识别任务测试。将鼠标放在Y形迷宫的开始处，并留在两个手臂末端探索两个相同的对象。片刻之后，再次将鼠标置于迷宫中，但是这一次，一只手臂包含了一个新对象，而另一只手臂则包含了重复对象的副本。研究人员测量了鼠标探索每个对象所花费的时间，以查看鼠标是否已经记住了上一个任务中的对象。

在将病毒载体注射到小鼠的大脑中之后，重复执行此任务，结果表明短期记忆有所改善。尽管这项特殊研究的结果并没有达到统计学上的显着性(衡量发现结果的可靠程度)，但研究人员表示，它们是有希望的，现在计划进行一项更大的研究以证实其效果。

来自澳大利亚眼科研究中心和墨尔本大学的基思·马丁教授在剑桥大学期间领导了这项研究。他补充说：“虽然这是目前的早期研究，但我们认为它显示出有望帮助迄今为止治疗神经退行性疾病的希望。基因治疗已被证明对某些罕见的单基因病有效，我们希望它对这些更为常见的更为复杂的疾病同样有用。”

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