CHOP领导的研究确定了抗药性血友病A的关键靶标

甲型血友病是最常见的遗传性出血性疾病，影响全球10,000名男性中的1名。该病是由于凝血因子VIII(FVIII)缺失而导致的，导致凝血失控，关节疾病和死亡风险增加。为了控制疾病，患者需要输注FVIII蛋白以替代缺失的凝血因子，但由于科学家尚未完全了解的原因，大约30%的重度A型血友病患者会开发出中和抗体，称为FVIII抑制剂，可阻止这种疾病的治疗。工作，对疾病管理产生负面影响。

一些对FVIII蛋白替代疗法有抵抗力的患者会接受免疫耐受诱导(ITI)，其中在一到两年的时间内给予高剂量的FVIII以建立耐受性。但是，ITI对患者和家庭的要求很高，而且这种治疗既昂贵又具有侵入性，并不总是有效的。

为了揭示抗FVIII免疫应答的机制并暴露潜在的靶标，研究人员探索了BAFF在调节FVIII抑制剂中的可能作用。先前的研究表明，血浆高BAFF水平与某些自身免疫性疾病以及抗体介导的移植排斥有关。研究人员使用成人和小儿血友病A患者样本和血友病A小鼠模型，探索了他们的假设，即BAFF可能在FVIII抗体的产生和维持中发挥作用。

由CHOP和印第安纳大学医学院领导的研究小组发现，对FVIII替代疗法有抵抗力的小儿和成年患者的BAFF水平升高。ITI成功后，那些BAFF的水平下降到与非抑制剂患者相似的水平。在ITI未成功的患者中，BAFF水平仍然升高。在小鼠模型中，研究人员发现，在FVIII治疗之前给小鼠预防性抗BAFF疗法可预防抑制剂。在具有确定的抑制剂的小鼠中，研究人员发现用抗BAFF和利妥昔单抗(一种消耗成熟B细胞的嵌合抗体)对小鼠进行治疗，可以通过至少部分地减少FVIII特异性浆细胞来显着降低FVIII抑制剂的效价。

“我们的数据表明，BAFF可能调节FVIII抑制剂以及抗FVIII B细胞的生成和维持，”合著者Valop R. Arruda医学博士说。 CHOP的NIH资助的VIII因子免疫原性研究中心主任。“鉴于目前已使用FDA批准的抗BAFF抗体来抑制自身免疫性疾病的免疫反应，因此未来的研究应探索将这种疗法与利妥昔单抗联合使用以对抵抗FVIII蛋白替代疗法的血友病A患者取得更好的结果。”

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