研究人员揭示大脑中饥饿开关的秘密

MC4受体存在于称为下丘脑的大脑区域中-神经元簇中，该神经元通过处理各种与能量有关的代谢信号来计算人体的能量平衡。当MC4激活或“打开”时(通常是打开的)，它会发出使我们感到饱腹的命令，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱腹感。当我们的能量水平下降时，下丘脑簇会产生“进食时间”激素，该激素会失活或关闭MC4受体，发出“变得饥饿”的信号。吃完饭后，第二个“我吃饱了”的荷尔蒙被释放出来。它与MC4上的同一活性位点结合，取代了饥饿激素并重新打开了受体-使我们回到了饱腹感默认值。

MC4是setmelanotide等抗肥胖药的主要靶标，正是因为它是主开关：打开它可以控制饥饿感，同时绕过所有其他与能量有关的信号。但是直到现在，还不知道这种饥饿开关到底是如何工作的。

这项新研究始于一个家庭的困境，在这个家庭中，至少有八名成员由于持续的饥饿而严重肥胖-他们中大多数人的体重指数超过70，约为正常水平的三倍。他们的病史引起了Hadar Israel的注意，Hadar Israel是一名医学生，他在耶路撒冷希伯来大学的Danny Ben-Zvi博士的指导下攻读肥胖机理的博士学位。以色列人感到震惊的是，家庭的困境是由于家庭中发生的单一突变：一个影响MC4受体的突变。她求助于魏茨曼化学与结构生物学系的Moran Shalev-Benami博士，询问电子显微镜的新进展是否可以帮助解释这种特殊的突变如何产生如此破坏性的效果。

沙列夫·贝纳米(Shalev-Benami)决定对MC4的结构进行研究，邀请以色列以客座科学家的身份加入她的实验室。以色列与实验室的博士后研究员Oksana Degtjarik博士一起从细胞膜中分离出大量纯净的MC4受体，让它与setmelanotide结合并使用低温电子显微镜确定了其3D结构。该研究是与伦敦玛丽皇后大学的Peter J. McCormick博士和耶路撒冷希伯来大学的Masha Y. Niv教授的团队合作进行的。

3D结构表明，塞美拉肽通过进入其结合袋来激活MC4受体-也就是说，通过直接敲击发出饱腹感的分子开关，甚至比天然饱腹激素更有效。事实证明，该药物具有令人惊讶的辅助作用：钙离子进入囊袋，增强了药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家发现，与药物相似，钙也有助于天然饱腹感激素。

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